Прошло уже несколько лет с момента появления в Нью-Йорке человека-паука. На данный момент в городе царит мир и порядок, а человек-паук признанный супер-герой, про него пишут, снимают и говорят, он любимец города. В личной жизни Питер Паркер находится на подъёме, учёба протекает просто прекрасно, отношения с Мэри Джейн близятся к свадьбе, вернее он готов сделать ей предложение. Но есть одно но, его некогда лучший друг Хэрри Осборн не находит себе покоя, его пожирает жажда мести, он хочет отомстить человеку-пауку за смерть своего отца, зеленого гоблина. Назревает серьезная схватка. На фоне этих событий в жизнь Питера буквально врывается человек из прошлого, ныне беглый заключённый Флинт Марко, соучастник убийства его дяди. И без того лихо закрученный клубок событий дополняет четвёртая сторона, загадочный пришелец из глубин космоса паразит веном.
